嗅覚障害は、アルツハイマー病（AD）の早期の臨床的特徴として、ますます認識されるようになっている。測定可能な認知機能障害に先行して現れることが多く、その後の認知機能低下とも関連する。この臨床的関連は比較的一貫しているが、ADの嗅覚障害の基盤となる解剖学的、細胞学的、生理学的要因は、依然として十分に解明されていない。

ヒトの死後組織を用いた研究では、嗅上皮や前嗅核などの嗅覚構造に、アミロイドβ（Aβ）およびタウの病理が確認されている。しかし、利用可能な解剖学的証拠は限られており、これらの病理タンパク質の存在だけでは、嗅覚障害の原因であるとは証明できない。同様に、早期の嗅覚障害が、末梢感覚機能の障害、神経細胞の減少、シナプスや神経回路の異常、高次嗅覚処理の変化、嗅覚―辺縁系ネットワークの障害、またはそれらの組み合わせを反映するのかも不明である。嗅上皮は生涯にわたる再生能力をもつが、ADの進行中にこの能力が変化するかどうかは未解決である。

分子状水素（H₂）は、さまざまな実験系で、抗酸化、抗炎症、ミトコンドリア機能の調節、細胞保護の作用を示している。しかし、水素がADに伴う嗅覚障害を変化させるという直接的証拠は、現在のところ存在しない。本見解論文では、水素―嗅覚―辺縁系仮説を、確立された治療機序ではなく、実験的に検証可能な枠組みとして提案する。

分子状水素を実験的介入として用い、酸化、炎症、代謝の過程を調節することが、ADの進行中の嗅覚機能と嗅覚―辺縁系回路の生理機能に影響するかどうかを調べることを提案する。この枠組みでは、行動、解剖、分子、電気生理、再生、接続性に関する測定を統合し、次の二つの基本的な問いに取り組む。ADの早期嗅覚障害の原因は何か。そして、分子状水素は、この表現型に関連する、生物学的に重要な過程を変化させることができるのか。

キーワード：アルツハイマー病、水素ガス、ミトコンドリア機能障害、分子状水素、神経炎症、嗅球、嗅覚障害、嗅上皮。

アルツハイマー病における水素―嗅覚―辺縁系仮説：確立された証拠から検証可能な評価項目へ。本枠組みは、ADの嗅覚障害に関する確立された観察事実と、未解決の機序を区別する。臨床研究は早期の嗅覚障害を支持し、ヒトの一次的な神経病理研究では、嗅上皮および前嗅核を含む末梢・中枢の嗅覚構造にAβとタウの病理が示されている。嗅球と嗅索の構造変化も報告されている。

しかし、これらの観察は嗅覚障害の解剖学的・生理学的原因を確定するものではない。Aβ／タウ病理、神経機能障害、嗅上皮の再生、嗅覚低下の相互の因果関係は未解決である。そのため、分子状水素（H₂）は、確立された治療ではなく実験的介入として提示されている。報告されている抗酸化、抗炎症、ミトコンドリア機能の調節作用は、直接検証できる候補機序となる。疑問符は未証明の関係を示す。

提案する評価項目は、嗅覚行動、上皮と神経細胞の健全性、Aβ／タウ病理、再生活動、におい刺激により誘発される神経応答、嗅覚―辺縁系の接続性、酸化ストレス、炎症、ミトコンドリア機能である。これらの測定を縦断的に統合することで、早期嗅覚障害の機序を明らかにし、分子状水素が生物学的に重要な過程や機能的な評価項目を変化させるかどうかを判定できる可能性がある。

アルツハイマー病（AD）は認知症の最も多い原因であり、世界的に大きな医療的・社会経済的課題となっている。細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維変化はADを特徴づける神経病理学的所見であるが、疾患の進行には、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、慢性神経炎症、血管異常、シナプス障害、神経可塑性の変化など、相互に作用するさらに広範な過程が関わる（Livingston et al., 2020; Swerdlow, 2018; Heneka et al., 2015; Leng and Edison, 2021; van Dyck et al., 2023）。

抗アミロイド療法の開発により、AD病理の主要な構成要素を変化させると、一部の患者で臨床的進行を遅らせられることが示された。しかし、臨床的利益の大きさはなお限定的である（van Dyck et al., 2023）。これは、疾患の早期に機能障害を起こす可能性がある、ほかの生物学的過程や神経系を特定する必要性を示している。

この点で嗅覚系は特に重要である。軽度認知障害（MCI）およびADの人では、においの同定、弁別、検出、記憶の障害が報告されている（Doty, 2017; Murphy, 2019; Devanand et al., 2015; Roberts et al., 2016）。縦断研究でも、嗅覚成績の低下が、その後の認知機能低下や認知症発症リスクの増加と関連することが示されている（Devanand et al., 2015; Roberts et al., 2016）。したがって、嗅覚障害について提案されている多くの機序説明と比較すると、嗅覚低下とADの臨床的関連は比較的よく確立されている。

一方、嗅覚機能がなぜ低下するのかは、はるかに不明確である。一次的な神経病理研究は、AD関連病理が嗅覚系の構成要素にも生じうることを示している。前嗅核と嗅上皮ではAβおよびタウの異常が確認されている（Saiz-Sanchez et al., 2010; Arnold et al., 2010）。しかし、嗅覚障害の解剖学的基盤を直接扱った一次研究は限られている。さらに、嗅覚構造にAβやタウが検出されても、病理的な関連を示すだけであり、いずれかのタンパク質が嗅覚低下の原因であるとは確定できない。

生理学については、さらに大きな知識の空白がある。ADが、におい刺激による神経活動、シナプス伝達、感覚符号化、振動活動、嗅覚ネットワークの異なる構成要素間の情報伝達をどのように変えるのかは不明である。このため、早期の嗅覚障害は、嗅上皮、嗅球、高次嗅覚皮質、においの記憶に関わる辺縁系構造、あるいはこれらの領域に分散した相互作用など、複数の階層で生じうる。

嗅覚系は、嗅覚感覚ニューロンが成人期を通して継続的に置き換わるという点でも特殊である（Brann and Firestein, 2014; Mobley et al., 2014）。この再生特性は、加齢や神経変性疾患における神経細胞の維持について重要な問いを投げかける。しかし、生涯にわたる嗅覚神経新生があることをもって、この過程がADで必ず障害される証拠とすべきではない。新たに生じた嗅覚感覚ニューロンの増殖、分化、成熟、生存、軸索の標的への投射、機能的統合が、ADの進行中に系統的に変化するかどうかは、今後明らかにする必要がある。

これらの未解決の問いは、介入の可能性を考える際に特に重要である。分子状水素（H₂）は、実験研究で抗酸化、抗炎症、ミトコンドリア機能の調節、細胞保護の作用が示されたことから関心を集めている（Ohsawa et al., 2007; Ohta, 2014, 2015; Ichihara et al., 2015）。水素は生体膜を速やかに拡散して通過でき、その生物学的作用は複数の実験的疾患モデルで検討されている（同文献）。

しかし、分子状水素がAD関連の嗅覚障害を直接改善するという証拠はない。ADにおける嗅覚感覚ニューロン、嗅上皮の恒常性、嗅球回路、におい刺激で誘発される生理応答、嗅覚―辺縁系の接続性に対する作用は、依然として不明である。

したがって本見解論文は、神経変性や再生不全が嗅覚障害を引き起こすとも、水素が必ずそれらを予防・回復させるとも仮定しない。代わりに、実験的に検証可能な問いを生み出す枠組みとして、水素―嗅覚―辺縁系仮説を提案する。具体的には、分子状水素がADに関連する生物学的過程を変化させられるか、そして、その変化によって嗅覚機能や嗅覚―辺縁系ネットワークの生理機能に測定可能な変化が生じるかを問う。

嗅覚系とADを結びつける観察のうち、臨床的証拠が最も一貫している。MCIおよびADの人では嗅覚障害を検出でき、においの同定能力の低下は、その後の認知機能悪化と関連している（Doty, 2017; Murphy, 2019; Devanand et al., 2015; Roberts et al., 2016）。

Devanand et al.（2015）は、都市部の地域集団で嗅覚低下が認知機能低下とアルツハイマー型認知症を予測することを示した。Roberts et al.（2016）も、嗅覚障害と健忘型MCIおよびAD認知症との関連を報告した。ADの感覚障害を広く検討した分析（Doty, 2017; Murphy, 2019）と合わせると、これらの研究は、比較的安価で非侵襲的な早期臨床評価の一部として、嗅覚検査が有用となる可能性を支持している。

ただし、嗅覚低下と将来の認知機能低下の関連は、その障害を引き起こす生物学的機序を明らかにするものではない。嗅覚成績は、複数階層の神経処理に依存する。におい物質は、まず嗅上皮の嗅覚感覚ニューロンで検出される。その軸索は嗅球の糸球体へ投射し、感覚情報は複雑な神経回路によって変換された後、梨状皮質、扁桃体、嗅内皮質など、知覚、情動、学習、記憶に関わる領域へ伝達される（Shepherd, 2004）。

したがって、におい同定検査の異常は、末梢感覚機能の障害、嗅球の処理変化、高次のにおい表現の障害、記憶機能障害、またはそれらの組み合わせによって生じうる。ADでは記憶、注意、意味処理自体が一般的な嗅覚検査の成績に影響しうるため、この区別は特に重要である。

さらに、嗅覚低下はADに特異的ではない。加齢に伴う変化、ほかの神経変性疾患、鼻・副鼻腔疾患、環境曝露、多数のその他の状態も嗅覚に影響する（Doty, 2017; Murphy, 2019; Kovács, 2004）。そのため、嗅覚検査を単独で使用した場合、ADに特異的な診断手段と解釈すべきではない。

このように、早期の嗅覚障害は臨床的によく支持されているが、その生物学的な解釈には十分な慎重さが必要である。主要な課題は、ADで嗅覚が低下することを単に示す段階から、その障害の基盤となる解剖学的・生理学的要因を特定することへと移っている。

神経病理学的観察は、AD関連病理が嗅覚系の構成要素を侵しうることを直接示している。しかし、一次的な解剖学的証拠の量は、嗅覚障害についての膨大な臨床文献から想像されるより、かなり少ない。

Saiz-Sanchez et al.（2010）は、ヒトAD組織の前嗅核を調べ、この嗅覚関連構造にタウとAβの異常があることを示した。この研究は、典型的なAD関連病理が嗅覚系の中枢構成要素に生じうるという、一次的な解剖学的証拠を提供する。

重要なのは、一次的証拠が中枢の嗅覚構造に限られないことである。Arnold et al.（2010）は、多数の対象者の死後嗅上皮を調べ、神経病理学的に確認されたAD症例で、Aβと対らせん状フィラメント型タウの病理を確認した。その所見は、末梢の嗅覚組織にもAD関連の病理変化が生じうることを、解剖学的に直接示している。

これらの研究は、嗅覚系の末梢・中枢の両構成要素にAD関連病理が存在しうることを示す（Saiz-Sanchez et al., 2010; Arnold et al., 2010）。しかし、解釈には慎重さが必要である。

第一に、Aβやタウの存在は、それらが生前の嗅覚脱失や嗅覚低下を引き起こしたと証明するものではない。死後の解剖学的研究は病理の局在や疾患との関連を示せるが、嗅覚障害との因果関係を確立するには、病理負荷、細胞・回路の異常、客観的に測定された嗅覚成績の間の対応関係が必要である。

第二に、嗅覚経路の構成要素が均一に影響を受けるとは限らない。嗅上皮の病理変化は末梢感覚入力を変化させうる一方、嗅球や前嗅核の異常は中枢処理に影響しうる。梨状皮質や嗅内皮質の病理は、末梢感覚ニューロンが機能していても、においの知覚、同定、記憶に影響しうる。

第三に、ADの嗅覚病理に関する文献の多くは、比較的限られた一次的証拠を統合した総説である。例えば、Attemsらは嗅覚と加齢の重要な概説を提供している（Attems et al., 2015）が、こうした総説を独立した一次的解剖学的証拠と解釈すべきではない。この区別は、臨床的な嗅覚低下の記録が豊富であるにもかかわらず、ADの特定の解剖学的異常を機能的な嗅覚低下に直接結びつけた研究が驚くほど少ない、という分野の欠落を浮き彫りにする。

神経画像研究は、構造的関与に関する補完的証拠を提供する。MCIおよびADの人では、MRIで嗅球と嗅索の萎縮が報告されている（Thomann et al., 2009）。ただし、構造変化だけでは、それが嗅覚低下を引き起こすのか、感覚入力の変化に続発するのか、より広範な神経変性過程の一部として並行して生じるのかを判定できない。

したがって、現時点の証拠は、ADと嗅覚系内の病理的・構造的異常の関連を支持するが、嗅覚障害の原因となる解剖学的基盤は未解決である。この区別が本見解論文の中心的主張を支える。嗅覚構造に病理を見いだすことは、嗅覚障害を説明することと同義ではない。

解剖学的証拠が限られているとすれば、生理学的証拠はさらに不完全である。特定の嗅覚ニューロン集団や回路において、AD病理が、におい刺激で誘発される活動をどのように変えるのかについては、ほとんどわかっていない。

いくつかの基本的な問いが未回答のままである。早期ADで嗅覚感覚ニューロンのにおいへの応答性は変化するのか。糸球体での感覚表現は乱れるのか。僧帽細胞や房飾細胞の出力は変わるのか。嗅球内の抑制性回路は変化するのか。振動の動態を含め、嗅覚活動の時間的構成は異常になるのか。

同様に、認知機能障害が臨床的に明らかになる前に、嗅球と高次嗅覚領域・辺縁系領域との情報伝達が変わるかどうかも不明である。

嗅覚系は情動や記憶に関わる構造と広範な解剖学的接続をもつため、これらの問いは重要である（Shepherd, 2004）。それでも、解剖学的接続があることを、AD病理が必ず嗅球から海馬へ広がる、あるいは嗅覚入力の減少が認知機能悪化を引き起こすという証拠とすべきではない。

将来の研究の主要な目標は、嗅覚行動検査と直接的な生理測定を統合することとなる。電気生理、カルシウムイメージング、機能画像、回路特異的手法により、行動上の機能障害が、感覚符号化、シナプス伝達、ネットワーク活動の特定可能な異常に対応するかを明らかにできる可能性がある。

縦断研究は特に有益である。生理機能障害がAD関連病理の出現に先行するのか、同時に起こるのか、後から起こるのかを判定できるためである。

例えば、相当量のAβやタウが蓄積する前に、におい刺激による神経応答の異常が現れるなら、タンパク質沈着が直接嗅覚障害を引き起こすという単純なモデルに反することになる。逆に、病理、回路機能障害、嗅覚行動に強い時間的関係があれば、その後の因果関係を検討する実験の基盤となる。

この区別は、嗅覚障害が主として、より広範な疾患のバイオマーカーなのか、局所病理の結果なのか、あるいは疾患に伴うネットワーク障害の機能的構成要素なのかを判定するうえで中心となる。

嗅上皮は、生涯を通じて大きな再生能力を保持する点で、成人の神経組織の中でも特殊である。基底部の幹細胞と前駆細胞は、分化・成熟し、嗅球へ向かって軸索を伸ばす新しい嗅覚感覚ニューロンを継続的に生み出す。これによって感覚上皮の維持と修復に寄与する（Brann and Firestein, 2014; Mobley et al., 2014）。成人の神経新生は、神経変性疾患のより広い文脈でも研究されてきた（Winner and Winkler, 2015）。ただし、ほかの神経新生領域の所見をADの嗅上皮へ直接外挿すべきではない。

現時点では、ADが嗅上皮の再生を進行性に障害するという直接的証拠は不十分である。そのため、前駆細胞の増殖、神経分化、成熟、生存、軸索の標的への投射、機能的統合の変化が、AD関連嗅覚障害に寄与するのかは不明である。神経細胞の入れ替わりの異常が見つかったとしても、嗅覚低下との因果関係には直接的な実験による実証が必要である。したがって、現段階では再生不全をADの早期嗅覚障害の確立された機序とみなすべきではない。

この不確実性は、重要な知識の空白を表す。縦断研究では、AD病理の明確な段階ごとに、基底細胞の増殖、細胞系譜の進展、新たに生じた嗅覚感覚ニューロン、神経細胞の生存、回路への統合を定量し、においの検出、弁別、記憶との関係を調べるべきである。

したがって、提案する水素―嗅覚―辺縁系仮説の中で、分子状水素が障害された神経再生を回復させると仮定すべきではない。水素は、酸化、炎症、代謝の過程の調節が嗅上皮の恒常性に影響するかを調べる実験的介入として用いられる。再生指標の変化が機能改善と関連し、さらにその後に機序的なつながりが示された場合に限り、嗅覚系の再生をADにおける水素の潜在的作用の一部とみなすべきである。

分子状水素は、さまざまな実験条件下で、生物学的活性をもつ気体として研究されている。Ohsawaらは、水素が細胞傷害性の酸素ラジカルを減らし、酸化傷害から細胞を保護することを報告した（Ohsawa et al., 2007）。その後の研究と総説では、分子状水素の抗酸化、抗炎症、抗アポトーシス、代謝への作用が記載されている（Ohta, 2014, 2015; Ichihara et al., 2015）。

実験研究は、水素が酸化・炎症過程に影響しうることを示している（Xie et al., 2012; Huang et al., 2010; Yin et al., 2022）。Aβ誘発ラットモデルでは、水素を豊富に含む生理食塩水が記憶機能を改善し、酸化ストレスを減らすことも報告されている（Li et al., 2010）。Nishimaki et al.（2018）は、動物モデルとMCIの人を対象とした無作為化臨床研究で分子状水素を検討した。

これらの観察は、神経疾患で水素を研究する根拠となるが、水素がADの嗅覚系を保護する証拠と解釈すべきではない。

水素の機序研究の多くは、嗅覚以外の組織やADと関係のない疾患モデルで実施されている。例えば、抗炎症作用の実験的証拠には、リポ多糖誘発傷害の研究が含まれる（Xie et al., 2012; Yin et al., 2022）。これらは生物学的活性を示すが、嗅覚への応用を支持する証拠としては間接的なものにとどまる。

同様に、水素に関連するNrf2などの経路の活性化は、ADの嗅覚系以外の実験条件で示されている（Fang et al., 2020; Liu et al., 2019）。これらの所見は、機序の可能性を示すものであり、実証された嗅覚機序ではない。

したがって、適切な問いは、水素が嗅覚の神経保護療法や神経再生療法であるかどうかではない。実験的に示された水素の生物学的作用が、AD関連嗅覚障害に機能的に重要な過程を変化させられるかどうかである。

水素のいくつかの生物学的作用、特に酸化ストレス、神経炎症、ミトコンドリア機能障害への作用は、嗅覚系で実験的に検討する価値がある。ただし、これらはAD関連嗅覚低下の確立された原因ではなく、候補経路として扱うべきである。

嗅上皮は、神経系と外部環境の間の特徴的な境界面に位置する。嗅覚感覚ニューロンは、空気中の化学物質、汚染物質、病原体、酸化物質に繰り返しさらされる（Kovács, 2004）。そのため、酸化機序が嗅覚組織の恒常性に影響する可能性がある。

水素は複数の実験系で抗酸化作用を示している（Ohsawa et al., 2007; Ohta, 2014, 2015; Ichihara et al., 2015）。しかし、酸化ストレスがADの早期嗅覚障害に直接寄与するかどうかは不確かである。

今後の研究では、酸化マーカーと嗅覚機能を同時に測定すべきである。水素が酸化ストレスを減らしても嗅覚成績を変えないなら、酸化の異常だけでは機能低下を説明するのに不十分かもしれない。逆に、生化学的改善と機能的改善が並行して起これば、さらなる実験的検証を要する機序的関係を支持する。ただし、それだけで証明するものではない。

神経炎症はADの生物学の重要な構成要素である（Heneka et al., 2015; Leng and Edison, 2021）。分子状水素は実験モデルで炎症反応を調節でき、炎症促進性シグナルの低下も含まれる（Xie et al., 2012; Yin et al., 2022）。

しかし、嗅上皮や嗅球内の炎症活動が、早期AD関連嗅覚障害の主要な決定要因なのかは不明である。今後の研究では、嗅覚構造内のミクログリアとアストロサイトの状態を定量し、同時に、においに導かれる行動と神経生理を評価すべきである。その後、炎症と嗅覚障害の因果関係を判定するため、水素とは独立して炎症経路を操作する必要がある。

ミトコンドリア機能障害はADに強く関与すると考えられている（Swerdlow, 2018; Reddy and Beal, 2008）。水素は実験系でミトコンドリアと酸化の過程に影響することが報告されている（Ichihara et al., 2015; Xie et al., 2012）。

これらの作用が嗅覚障害にどのように関連するのかは、依然として推測の域を出ない。特定の嗅覚細胞集団で、ミトコンドリア呼吸、膜電位、活性酸素種、代謝状態を直接測定すれば、ミトコンドリア異常が機能低下に伴うかどうかを判定できる可能性がある。

そのうえで水素を実験的な摂動として用い、これらの異常を変えることで嗅覚の生理機能が変化するかどうかを調べられる。

このように、酸化、炎症、ミトコンドリアの機序は、嗅覚障害の当然の説明とみなすのではなく、検証可能な候補経路として扱うべきである。

以上の実証的証拠と知識の空白に基づき、水素―嗅覚―辺縁系仮説を提案する。

その実証的基盤は、意図的に、既存の証拠で支持される観察に限定する。すなわち、嗅覚障害はADの臨床経過の早期に生じうること、嗅覚系の末梢・中枢構成要素で病理的・構造的異常が確認されていること（Thomann et al., 2009; Saiz-Sanchez et al., 2010; Arnold et al., 2010）、分子状水素が酸化、炎症、代謝の過程に影響することが示されていること（Ohsawa et al., 2007; Ohta, 2014, 2015; Ichihara et al., 2015; Fang et al., 2020; Xie et al., 2012; Huang et al., 2010; Nishimaki et al., 2018; Yin et al., 2022; Li et al., 2010; Liu et al., 2019）である。

これらの観察を結びつけるものは、依然として不明である。

われわれは、嗅覚系内の一つ以上の細胞または回路レベルの異常が、ADの進行中に測定可能な嗅覚障害に寄与すると仮定する。これらの異常には、末梢感覚ニューロン、嗅球回路、高次嗅覚領域、嗅覚構造と辺縁系構造の機能的相互作用が関与しうる。

この枠組みにおいて、水素は確立された治療ではなく、実験的な摂動として用いられる。

水素が酸化、炎症、代謝の過程を変え、その変化に嗅覚機能の改善が伴うなら、次の問いはその関係が因果的かどうかである。逆に、機能改善を伴わず分子レベルの変化だけが生じるなら、それらの過程だけでは嗅覚障害を決定するのに不十分であることを示唆する。

仮説の「辺縁系」の部分も、直接的検証を必要とする。嗅覚系は記憶や情動に関わる領域と解剖学的に接続する（Shepherd, 2004）が、AD関連嗅覚障害がこれらのネットワークに及ぼす機能的結果は不確かである。

したがって、提案する水素―嗅覚―辺縁系の枠組みを、嗅覚系から海馬へ疾患が伝播することを実証した経路と解釈すべきではない。これは、感覚機能、病理、細胞生理、分子機序、機能的接続性を縦断的に調べられる、実験的にアクセス可能なネットワークを規定するものである。

水素―嗅覚―辺縁系仮説を厳密に評価するには、まず水素治療とは独立して嗅覚障害の機序を確立する必要がある。

第一に、適切なADモデルで、認知異常が生じる前とその発現中に、嗅覚表現型を縦断的に評価すべきである。行動試験では、におい検出閾値、弁別、馴化・脱馴化、においの連合学習、においの記憶を評価すべきである。

第二に、解剖学的解析により、機能低下が嗅上皮、嗅球、前嗅核、梨状皮質、その他の関連構造の測定可能な異常に対応するかを明らかにすべきである。Aβとタウは定量すべきだが、それらの存在が機能障害を説明すると仮定すべきではない。

第三に、神経生理を直接調べるべきである。嗅覚感覚ニューロンのにおい誘発応答、糸球体活動、僧帽細胞・房飾細胞の出力、局所抑制回路、振動の動態は、従来の組織学的解析では見えない機能異常を明らかにしうる。

第四に、嗅上皮の再生は、障害されていると推定するのではなく、測定すべきである。増殖と細胞系譜追跡の手法を、前駆細胞、未成熟および成熟嗅覚感覚ニューロンのマーカーと組み合わせれば、疾患段階に応じて神経細胞の入れ替わりが変化するかを確立できる可能性がある。

これらの基礎的関係が確立された後に初めて、分子状水素の作用を評価すべきである。

水素投与動物と対照動物には、同等の行動、解剖、生理、炎症、代謝、再生の解析を行うべきである。これにより、水素が嗅覚機能を変えるかだけでなく、機能的作用にどの生物学的変化が伴うかも判定できる。

その後、因果関係を確立するには、候補経路を独立して操作する実験が必要となる。例えば、水素が炎症を減らすと同時に嗅覚行動を改善するなら、抗炎症作用が行動改善を媒介するかを判定するため、炎症シグナルを選択的に操作する必要がある。

最後に、電気生理、機能画像、神経トレーシング、回路特異的手法を用い、嗅覚―辺縁系の接続性を評価すべきである。これらの実験は、早期嗅覚障害が、嗅覚構造と記憶関連ネットワーク間の機能的情報伝達の変化と関連するかを明らかにしうる。

この統合的戦略によって、提案した枠組みを、概念モデルから、一連の反証可能な実験仮説へと変換できる。

臨床への橋渡しは、機序の検証に先行するのではなく、その後に行うべきである。

嗅覚低下とその後の認知機能低下の関連は、複数の手法を組み合わせたリスク評価の一部として、嗅覚検査を継続的に検討することを支持する（Devanand et al., 2015; Roberts et al., 2016）。しかし、嗅覚障害はADに特異的ではなく、正常な加齢、ほかの神経疾患、多数の鼻・副鼻腔の状態でも生じる（Doty, 2017; Murphy, 2019; Kovács, 2004）。

したがって、嗅覚検査は単独の診断指標とするより、確立された臨床、認知、画像、分子バイオマーカーと組み合わせることが望ましい。

分子状水素のヒト研究は、水素投与が実施可能であり、さらなる検討に値するという予備的証拠を提供している（Nishimaki et al., 2018）。ただし、水素がAD関連嗅覚障害を予防・回復できると結論づけるには、現時点の証拠は不十分である。

そのため、初期の橋渡し研究の目標は控えめであるべきだ。すなわち、特性を十分に把握した集団において、水素投与が嗅覚成績や関連する生物学的マーカーに測定可能な変化を生むかを判定することである。

これらの研究では、においの検出と、高次のにおい同定・記憶を区別することが望ましい。一つの構成要素の改善が嗅覚系全体の回復を必ず示すわけではないためである。

作用が検出された場合、その後の研究で、嗅覚機能の変化が、認知、脳ネットワーク活動、炎症・酸化のバイオマーカー、または確立されたADバイオマーカーの変化に対応するかを判定できる。

この段階的アプローチは、嗅覚障害が認知機能低下の因果的な駆動要因であると仮定することを避けつつ、早期に実験的測定ができる表現型としての潜在的価値を維持する。

嗅覚障害は、アルツハイマー病の早期臨床的特徴の中でも特に興味深いものの一つであるが、その生物学的基盤は依然として十分に理解されていない。臨床研究は、嗅覚成績の低下が認知機能悪化に先行し、またはそれを予測しうることを示すが、この関係の基盤となる解剖学的・生理学的要因は不確かである（Doty, 2017; Murphy, 2019; Devanand et al., 2015; Roberts et al., 2016; Attems et al., 2015）。

重要なのは、ヒトの一次的神経病理研究が、嗅上皮と前嗅核を含む末梢・中枢の両方の嗅覚構造にAD関連のAβとタウ病理が生じうることを示している点である（Saiz-Sanchez et al., 2010; Arnold et al., 2010）。これらは嗅覚系とADの解剖学的関連を強めるが、その病理が嗅覚障害を引き起こすと証明するものではない。

早期の嗅覚低下が、末梢感覚機能の障害、神経細胞の減少、シナプス・回路の異常、高次処理の変化、嗅覚―辺縁系の情報伝達の障害、またはこれらの組み合わせによって生じるかは不明である。同様に、嗅上皮は大きな再生能力をもつが、その能力がADで進行性に障害されるという証拠は現在のところ不十分である。

分子状水素は実験系で、抗酸化、抗炎症、代謝、ミトコンドリア機能の調節、細胞保護の作用を示している（Ohsawa et al., 2007; Ohta, 2014, 2015; Ichihara et al., 2015; Fang et al., 2020; Xie et al., 2012; Huang et al., 2010; Nishimaki et al., 2018; Yin et al., 2022; Li et al., 2010; Liu et al., 2019）。しかし、AD関連嗅覚障害への作用は不明のままである。

したがって、水素―嗅覚―辺縁系仮説を、確立された神経保護・神経再生経路としてではなく、現在は別々のこれらの観察を結びつける、実験的に検証可能な枠組みとして提案する。

直ちに優先すべきことは、早期嗅覚障害の解剖学的、細胞学的、生理学的基盤を特定することである。これらの基盤が明らかになって初めて、生物学的に重要な過程や機能的結果を変化させる分子状水素の能力を厳密に評価できる。

この定式化における嗅覚系の主な価値は、それが神経変性や再生不全の開始部位であると仮定されることにあるのではない。むしろ、ADに伴う早期の機能変化を研究できる、臨床的に重要で実験的にアクセス可能な神経系を提供することにある。

水素、または嗅覚障害を対象とするあらゆる介入の治療的意義を確立する前に、これらの機序を解明することが不可欠である。

本研究で提示された独自の寄与は、論文および補足資料に含まれる。追加の問い合わせは責任著者へ連絡できる。

LB：執筆―初稿作成。DE：執筆―レビュー・編集、執筆―初稿作成。

著者は、本研究および／またはその出版に対して、財政的支援を受けていないと申告した。

著者は、本研究が、潜在的利益相反と解釈されうる商業的・金銭的関係のない状態で実施されたと申告した。

著者は、この原稿の作成に生成AIを使用していないと申告した。

本論文の図に添えられた代替テキストは、Frontiersが人工知能の支援を受けて生成したものである。可能な場合の著者によるレビューを含め、正確性を確保するための合理的な努力がなされている。問題に気づいた場合は、Frontiersへ連絡されたい。

訳注：上記は原著の声明の訳であり、本日本語訳の作成方法についての声明ではありません。本日本語訳はAIを用いて作成しています。

本論文で表明されたすべての主張は、著者のみに帰属し、所属機関、出版社、編集者、査読者の見解を必ずしも表すものではない。本論文で評価される可能性のある製品、またはその製造者による主張について、出版社は保証も推奨も行わない。